诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******
相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。
你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。
2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。
一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖
2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。
今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。
1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。
过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。
虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。
虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。
有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。
任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。
不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。
为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。
点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。
点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。
夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。
大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。
大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。
大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。
一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。
夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？
大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。
在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。
其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。
诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：
夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。
他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。
「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：
反应必须是模块化，应用范围广泛
具有非常高的产量
仅生成无害的副产品
反应有很强的立体选择性
反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)
原料和试剂易于获得
不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除
可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定
反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）
符合原子经济
夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。
他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。
二、梅尔达尔：筛选可用药物
夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。
他就是莫滕·梅尔达尔。
梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。
为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。
他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。
在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。
三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。
2002年，梅尔达尔发表了相关论文。
夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。
三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内
不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。
虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。
诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。
她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。
这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。
卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。
20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。
然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。
当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。
后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。
由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。
经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。
巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。
虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。
就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。
她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。
大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。
2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。
贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。
在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。
目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。
不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。
「 点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）
参考
https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/
Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.
Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.
Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.
https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf
https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf
Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.
“针对中国的旅行限制是一场闹剧”******
中新网北京1月12日电 “我们很想念中国游客！”自1月8日对新型冠状病毒感染实施“乙类乙管”方案起，中国的出入境旅游逐步恢复。泰国、俄罗斯、柬埔寨、马来西亚、沙特阿拉伯、新西兰、新加坡等多国，热情欢迎中国游客的到来。
“非常欢迎中国游客的到来”
“中泰一家亲”“美丽的泰国永远欢迎我们的中国家人”——1月9日，泰国素万那普机场迎候大厅内，悬挂着欢迎中国游客的横幅。
泰国副总理兼卫生部长、交通部长、旅游与体育部长一道亲自到机场接机，迎接中国出入境旅游逐步恢复后第一批抵达泰国的游客。收到花环和礼物的中国游客笑意盈盈，表示“感觉很好，感受到了泰国人民的好客之情！”
2023年1月9日，泰国官员向抵达素万那普国际机场的中国游客发放花环。据美联社报道，泰国副总理阿努廷9日在接机现场称，中国游客无需出示新冠疫苗接种证明。他表示，中国游客赴泰旅游“是一个好兆头，这将增加收入，推动经济增长，扩大就业，并带来其他机会。”
一位泰国导游在接受英国《卫报》采访时表示：“我敢肯定，旅游业的任何人最希望看到的都是中国游客。”
同样“想念中国游客”的还有俄罗斯。从2022年12月开始，俄罗斯就一直在等待中国开放出境旅游的信息。阿穆尔州州长奥尔洛夫介绍，阿穆尔州已经与中国旅游公司就接待中国游客进行了积极准备，并为中国游客准备了特别的旅游项目。
柬埔寨对中国游客的到来也充满期待。首相洪森近日表示，柬埔寨“不要求中国游客做任何事情，只需作为普通游客来”。他希望在2023年迎来200万中国游客，并表示“东南亚国家非常欢迎中国游客的到来”。
资料图：外国游客在柬埔寨金边的一家博物馆参观。马来西亚内政部长赛夫丁8日表示，针对外国游客入马的标准作业流程不变，目前的防疫政策对所有国家的入境游客都一视同仁。马来西亚入境旅游协会主席也称，政府不会对1月8日后入马的中国游客施加特别限制，“如果马来西亚阻止中国游客入境，那么国家将蒙受巨大损失”。随着中国游客的回归，马来西亚航空公司已做好了准备，将增加相应的航班次数。
沙特阿拉伯旅游大臣艾哈迈德·哈提卜希望有更多中国游客到沙特旅游，了解沙特的风土人情。他表示：“中国是沙特阿拉伯主要的贸易伙伴之一。多年来，我们一直欣赏中国的文化和遗产……现在，我们希望中国人到沙特来旅游。”
资料图：沙特阿拉伯利雅得城市全景。据著名旅业媒体Skift报道，新西兰对中国游客敞开了大门。新西兰政府11日表示，不会要求中国游客提供核酸检测阴性证明。该国此前也曾发布声明称，对国际入境者的防疫要求保持不变，并指出额外的入境限制“没有必要，也没有理由”。
在越南，医学专家敦促政府不要限制中国游客入境或强制对中国游客进行核酸检测。当地的旅游公司已经迅速开始筹备，迎接中国游客到越南旅游。
和越南一样，巴基斯坦也热情邀请中国游客到巴旅游，并积极促进巴基斯坦游客到中国旅游。巴基斯坦旅游发展公司总经理表示：“对巴基斯坦来说，中国开放旅游是一个非常积极的信号。”他还称，计划将于2023年举办中巴旅游交流年，促进人文交流和旅游合作。
新加坡卫生部长王乙康9日表示，新加坡目前不必调整对华防疫措施。他说：“当新加坡经历另一波疫潮，其他国家和地区又会如何对待新加坡的游客？”
资料图：黄昏时分，新加坡滨海湾花园。“友善自然会让中国游客感受到温暖和欢乐、宾至如归，成为他们选择出境旅游目的地的重要因素之一。”中国外交部发言人汪文斌11日指出，中方将继续因应疫情形势，不断优化调整有关措施，与各方共同保障中外人员安全顺畅有序往来，为国际团结抗疫和世界经济复苏贡献力量。
“针对中国的旅行限制是一场闹剧”
美国有线电视新闻网(CNN)9日指出，中国游客的回归将给全球经济的重振带来希望。
然而，也有少数国家罔顾科学事实和本国疫情实际，执意针对中国采取歧视性入境限制措施。
2023年1月10日，韩国仁川国际机场，中国游客准备进行核酸检测。“针对中国的旅行限制是一场闹剧。”《纽约时报》5日发表评论文章称，人们对新冠病毒的了解已经比三年前多了很多，一味地入境限制对防止病毒传播并无太大作用，针对中国的旅行限制“并非采取了合乎逻辑的政策”。
图片来源：美国《纽约时报》报道截图据国际航空运输协会(IATA)官网发布的信息显示，以该协会和欧洲航空协会(A4E)为代表的航空业，以及以国际机场理事会欧洲分会(ACI Europe)为代表的机场发布联合声明，对欧盟成员国商定的“要求自华入境游客提供核酸阴性证明”的建议“深感遗憾”。
联合声明指出，1月3日，欧洲疾病预防控制中心(ECDC)曾发布消息称，预计中国目前的新冠病例不会对欧盟和欧洲经济区的疫情产生影响，但当下欧盟针对中国游客旅行限制的决定与ECDC当初评估的结果相互矛盾。
联合声明称，欧盟针对中国游客的限制几乎是“一种下意识的反应”，而不是一项科学的、基于风险管控的措施。
在中国出入境旅游逐渐复苏之际，世界多国都对中国游客的到来表示热烈欢迎与期待。正如俄罗斯阿穆尔州州长在欢迎中国游客时所说，随着疫情政策放开，“生活将会焕发新的光彩”。
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